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胰岛素微针透皮贴剂的成药性
2018-01-27 09:14:07   来源:上海交通大学   评论:0   点击:

为什么20年的研发投入至今未能产生一个成了药的微针透皮贴剂?阻碍微针透皮技术成药化的障碍是什么?新近报道的诸多研究在突破这些技术障碍上有何进步?

最近,一些展示微针透皮贴剂用于胰岛素等生物药非注射给药的可能性的研究论文发表后,经网络自媒体的介绍和传播,引起了大众、投资界、以及医药领域专职研究人员的关注。绝大多数情况下,媒体吸引眼球的天然嗜好很快将涉及科技题材的报道放大到远离科技真实的程度。以最近热议的微针贴剂使得蛋白药不再需要注射给药论,其实同样的展望20年前已经热议过一轮。需要医药领域的专业研究者和专业投资者稍加思考的是:为什么20年的研发投入至今未能产生一个成了药的微针透皮贴剂?阻碍微针透皮技术成药化的障碍是什么?新近报道的诸多研究在突破这些技术障碍上有何进步?

所谓微针指的是长度小于1毫米的小针的点阵,最早,1998年由美国佐治亚理工的Prausnitz教授首先用于药物的透皮递送,而最初标的的产品就是胰岛素。Prausnitz实验室采用的是聚合物速溶微针,因为可溶性聚合物在皮层频繁沉积以及规模化制备的效率和重现性过低,在产业化应用上,该团队放弃了一天须数次精准给药的胰岛素,转而开发一年仅需数次不必那般精准的疫苗给药。其后,日本、韩国等各国学者相继发表了聚合物速溶微针用于胰岛素透皮给药的文章,但研究目的仅限于发文章的基础研究。

胰岛素微针透皮贴剂的成药性

2008年,英国的Belfast皇后大学团队和中国的上海交通大学团队以先后9天之差提交了靠溶胀而非溶解释放胰岛素的微针贴剂专利优先权,以解决可溶性微针的聚合物在皮层频繁沉积的问题。两项技术分别命名为水凝胶微针和相转化微针,其在机制上的不同在于前者靠聚合物的共价交联实现微针针体的溶胀不溶解;而后者采用的是微晶域交联,即形成微针聚合物溶液在冷冻-解冻处理时形成亚微米的晶域,由于多条聚合物链参与的晶域的生成,使之成为一个个交联点。水凝胶微针和相转化微针在胰岛素透皮给药的应用上主要差距在于生物利用度。由于不能将胰岛素暴露在化学交联的反应条件下,水凝胶微针不得不将胰岛素在交联处理完成后担载于微针点阵的背面,大大延长的药物的扩散路径。作为餐前控糖效果,水凝胶微针以200IU/Kg的剂量给药两小时可将糖尿病大鼠的血糖降低10%。相转化微针的冷冻-解冻交联对蛋白温和,胰岛素可与聚合物混合而担载于微针针尖,针尖溶胀后立即释放出来。相转化微针以2IU/Kg的剂量可将糖尿病小型猪)猪的血糖降低40%,量效比好于水凝胶微针两个数量级(我方的生物利用度是20%,彼方可想而知)。尽管生物利用度远远达不到成药性要求,皇后大学团队的水凝胶微针获得了三项大奖。

聚合物沉积于皮层的问题解决后,微针量产效率和产品重现性低下成为其走向应用的主要障碍。这一问题同样困扰着聚合物速溶微针。微针浇铸时微针片与模具必须有一方是软的,以便脱模。多糖可溶性微针干燥硬化后才可脱模,使用聚合物软模具成为必须。软模具容易变形,使用重复率不高。相转化微针浇铸后经冷冻-解冻处理形成足够强度的弹性水凝胶,可以在干燥前以水凝胶的状态从硬模具上脱附。佐治亚理工团队的多糖疫苗微针贴剂采用聚合物软模具浇铸,而上海交大的胰岛素相转化微针采用了可多次重复使用的陶瓷模具和聚四氟模具。

无论软模具还是硬模具,其针孔之外的面积远远大于针孔。微针浇铸时,针孔外面积上残留的物料哪怕很薄,也将在载药微针总体质量中占有相当的比例,造成微针片与片之间的载药量很难一致。这就使得微针的批量制备很难达到药品所需的重现性。另外,模具浇铸的诸多操作动作在自动化生产时需要大量的人工智能机械手来完成,其生产效率与成本效率均面临挑战。佐治亚理工团队采用多糖可溶性微针开发相对容易的疫苗贴剂至今尚未成功的原因亦在于此。药剂学界,胰岛素的微针透皮贴剂即使科学上可行,其在商业上的可行性也很低的观点一度占了上风。

针对上述量产效率、产品重现性、以及未来的使用成本的问题,上海交通大学团队发明了微针快速低温3D打印技术,自制了相应的打印机,申报了PCT申请。这一制备技术变动作多多的微针浇铸为单一动作的微针打印,不但使得自动化生产极为简化(不需智能机械手),而且大幅提高了效率,打印一片上百根针的微针贴剂,只消数十秒便成型。同样重要的是,快速3D打印完全没有模具和针孔,根本不存在针孔外面积上的载药物料残留,轻松化解了残留不均带来的产品重现性低下难题。

近两年来,响应血糖浓度释放胰岛素的响应性微针贴剂以及担载减肥药或响应性释放GLP-1受体激动剂药物(药理学智能的二型糖尿病药物)等经一些高影响因子的期刊报道,受到网络媒体热爱。这些研究揭示了微针贴剂不同的应用前景,唤起大众和投资者对这项技术的关注。虽然其自身的产业化尚面临一些工程上的挑战,如生物利用度严重不足、葡萄糖氧化酶载量需求过大、以及GLP-1受体激动剂本身具有药理响应性,基本上不需要响应性释放等问题,这些研究对于促进业界对微针透皮给药的了解和投资有着很正面的作用。

延伸阅读:

《微流控产业现状-2017版》

《器官芯片-2017版》

《生命科学分析市场-2017版》

《诊断应用的微流控技术专利分析-2017版》

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