葡萄糖响应型微针贴片，用于胰岛素和胰高血糖素闭环递送
2022-12-16 16:50:42 来源：麦姆斯咨询评论：0 点击：

该研究开发了一种葡萄糖响应型微针阵列贴片，可以同时载药胰岛素和胰高血糖素。作为双激素闭环给药系统，该微针贴片可用于糖尿病的日常管理，并将低血糖风险降至最低。此外，该微针贴片的制备工艺简单，可批量生产，对临床转化具有重要意义。

糖尿病是一种糖代谢障碍疾病，主要是由于胰腺中产生胰岛素的β细胞被破坏（1型糖尿病）或外周胰岛素抵抗伴随β细胞功能的下降（2型糖尿病）而引起的。在健康个体体内，胰岛细胞严格控制血糖水平的波动。血糖水平的升高会刺激胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，而低血糖则抑制胰岛素的进一步分泌，并通过α细胞分泌的胰高血糖素维持血糖稳态。在不同情况下，胰岛素和胰高血糖素平衡的动态调节对血糖管理至关重要。

据麦姆斯咨询报道，近期，浙江大学顾臻团队报道了一种葡萄糖响应型微针（MNs）贴片，可以实现胰岛素和胰高血糖素的闭环递送，并将糖尿病患者的低血糖风险降至最低。相关研究成果以“Glucose-Responsive Microneedle Patch for Closed-Loop Dual-Hormone Delivery in Mice and Pigs”为题发表于Science Advances期刊上。

葡萄糖响应型双激素微针（GRD-MNs）由含有(4-((2-丙烯酰胺乙基)氨甲酰)-3-氟苯基)硼酸（FPBA）的单体混合物共聚而成，作为葡萄糖响应部分，它可以可逆地与葡萄糖结合，生成带负电荷的硼酸酯。为了提高天然胰高血糖素的水溶性，使其在不同于胰岛素的生理条件下具有正电荷，该研究通过C端延伸6个精氨酸残基，设计了胰高血糖素类似物（GCA）。当血糖升高时，FPBA单元中葡萄糖-硼酸盐复合物的快速形成导致该微针聚合物基质内负电荷的增加，从而减少了负电荷胰岛素与聚合物基质的静电相互作用，并促进胰岛素快速释放到皮内组织。同时，聚合物基质对带正电荷的GCA的静电吸引力增强，抑制了GCA的额外释放。对应地，在低血糖的情况下，由于葡萄糖-硼酸盐复合物的解离，该微针的净电荷由负转正，这促进了GCA的释放，同时抑制了胰岛素的扩散，以恢复正常的血糖水平。

葡萄糖响应型双激素微针贴片示意图

图1 葡萄糖响应型双激素微针贴片示意图

双激素闭环微针贴片由N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）、N,N' -二甲氨基乙基丙烯酸酯（DMAEA）、FPBA和二甲基丙烯酸乙烯（EGDMA）的混合物在4℃下原位光聚合而成。其中，NVP单体作为溶剂溶解基质中的其他单体，而交联剂EGDMA单体可以避免聚合物基质的解体，并提高其刚度。此外，由于苯硼酸较低的pKa（其中Ka为酸解离常数）特性有利于其与葡萄糖之间的动态结合，因此该研究选择pKa为7.2的FPBA单体作为葡萄糖响应单元，以实现双激素的按需释放。如图2所示，所制备的微针贴片的典型样本为30 × 30的微针阵列，其中单个微针呈淡黄色透明状的金字塔形，且其底部宽300 μm，高900 μm。

葡萄糖响应型双激素微针贴片及表征结果

图2 葡萄糖响应型双激素微针贴片及表征结果

随后，研究人员对葡萄糖响应型双激素微针贴片体外调节胰岛素和胰高血糖素类似物（GCA）释放的性能进行了验证。结果发现，该微针贴片能够有效地调节胰岛素和GCA在不同葡萄糖水平下的释放比率，对维持血糖稳态发挥着至关重要的作用。此外，该微针贴片的脉冲释放谱表明，通过将聚合物基质在低浓度（50 mg/dl）和高浓度葡萄糖（400 mg/dl）溶液中进行交替孵育，可以实现葡萄糖响应型激素的释放。值得注意的是，该微针作为药物递送载体可以提高蛋白质药物在室温下的稳定性，并保护其活性。该研究中，该微针贴片中的胰岛素和GCA都保持了至少3个月的生物活性。

葡萄糖响应型双激素微针贴片的体外性能评估

图3 葡萄糖响应型双激素微针贴片的体外性能评估

最后，该研究利用1型糖尿病小鼠模型对葡萄糖响应型双激素微针贴片的体内性能进行了验证，研究结果进一步证实，该微针贴片可以模拟胰岛的功能，实现稳定的血糖控制，并具有预防低血糖的能力。同时，该微针贴片对处于正常喂食频率的1型糖尿病小猪显示了长达24小时以上的长时血糖调节能力，从而验证了基于该微针的双激素闭环递送功能。此外，这种基于两种效用相反药物的闭环给药策略可以进一步扩展到为治疗其他疾病而进行的生理稳态调节中。

葡萄糖响应型双激素微针贴片在链脲霉素（STZ）诱导的糖尿病小猪模型中的体内性能评价