基于微流控的骨髓芯片，用于临床前药物开发中生物制剂的安全性分析
2025-05-18 14:20:53   来源：麦姆斯咨询   评论：0   点击：

近几十年来，许多疾病的药物研发已经从小分子药物发展到生物制剂。生物制剂包括各种形式的重组蛋白，包括单克隆抗体、细胞因子和激素等。生物制剂在全球药品销售总额中所占的市场份额已从2010年的18%增长到2021年的30%以上，2021年的市场份额达到了3430亿美元。生物制剂可以应对癌症、自身免疫和炎症、传染病和神经系统疾病等广泛病症。此外，它们还涉及代谢和内分泌疾病（例如糖尿病）、罕见遗传病、血液病和心血管疾病。

尽管生物制剂相比小分子药物往往更具有靶向特异性，但它们仍可能引起药物不良反应（ADR）。这些不良反应包括血液学毒性，例如血小板减少、贫血、中性粒细胞减少和单核细胞减少。这些不良反应的潜在机制往往很复杂，可能包括意想不到的靶向和脱靶效应、免疫反应以及诱导局部或全身细胞因子释放。目前正在开发用于预测这些毒性的复杂人体微观生理系统（MPS），因为它们为解决经典动物模型挑战提供了有吸引力的机遇。MPS体外模型可以简化剂量确定过程，使临床前药物开发更高效、更符合伦理要求。然而，这些模型大多不适合模拟大分子诱导的血液学ADR，因为它们要么基于动物细胞，要么缺乏造血成分，要么只模拟特定病理，或者只包括巨核细胞等单一细胞类型。

虽然已有研究证明了MPS在模拟造血方面的潜力，但生物制剂尚未在这些系统中进行测试，而且这些系统缺乏生物制剂安全评估所需要的特性，如全自体免疫能力或稳健的多系造血分化等。

据麦姆斯咨询介绍，德国柏林TissUse公司的研究人员在Communications Biology期刊上发表了一篇题为“A microfluidic bone marrow chip for the safety profiling of biologics in pre-clinical drug development”的论文。该研究评估了人类骨髓（BM）MPS预测免疫疗法预期造血功能的能力。

研究人员开发了一种BM模型，模仿了骨髓微环境的关键特性，包括三维结构、细胞-细胞相互作用和动态灌注。这些关键特性使造血功能得以长期保持，无论细胞因子添加与否都能保留造血干细胞与祖细胞池，并能实时研究炎症和药物诱导的造血变化。这些功能对于生物制剂的临床前安全性分析尤为重要，因为在临床前分析中，免疫细胞和靶细胞的功能性共培养和相互作用以及监测药物去除后的恢复能力至关重要。

基于微流控的器官芯片示意图

研究人员在微流控器官芯片而非二维静态环境中构建了上述模型，为进一步开发创造了条件，例如开发一种多器官设置，将骨髓模型与血管、肝脏或次级淋巴组织区连接起来。

用于T细胞双特异性抗体安全性评估的全自体iBM-MPS的组装和测试

这项研究提出的BM-MPS由一个封闭的微流控管路组成，其中包含一个覆盖人类间充质基质细胞的陶瓷支架，并在化学定义的富含生长因子的培养基中填充人类骨髓衍生的CD34+细胞。该模型支持在芯片上用CD34+细胞分化红细胞、髓细胞和NK细胞，分化时间为31天。造血系平衡和输出对促炎因子和细胞因子有反应。转铁蛋白受体靶向IgG1抗体可抑制芯片上的红细胞生成。在全自体设置中加入外周血T细胞可以构建芯片的免疫能力。用T细胞双特异性抗体处理可诱导T细胞活化和靶细胞杀伤，这与预期的靶外肿瘤毒性一致。总之，这项研究提供了一个概念证明，即这种BM-MPS可用于免疫疗法的体外造血安全性分析。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s42003-025-08137-1

延伸阅读：

《即时诊断应用的生物传感器技术及市场-2022版》