投资热潮涌现，彰显液体活检的光明未来
2018-11-11 19:21:48   来源：麦姆斯咨询   评论：0   点击：

据麦姆斯咨询介绍，随着全球癌症病例数量的增加，迫切需要更好的工具来诊断并监测肿瘤的治疗和复发。每种癌症都是独特的，涉及多种基因的各种突变。对癌症突变的生物学了解得越多，就越能更好地为患者实施个性化治疗。通常，我们通过组织活检以获得肿瘤样本，并对其进行分析。

不过，组织活检是侵入性检验，并且不易重复，因此，它们仅能提供疾病的大致简况。为了对组织活检进行补充，各种新工具正在开发，其中就包括侵入性较小的被称为“液体活检”的方案。液体活检包括收集和分析从肿瘤中流出并在血液中循环的稀有生物标记物，从而提供对疾病的深入了解。

在Yole最近发布的《液体活检：从分离到下游应用-2018版》报告中，概述了用于富集、分离和分析循环生物标记物的最新的液体活检技术，如ctDNA（循环肿瘤DNA）和CTC（循环肿瘤细胞），并解释了在临床环境中采用这些方法所面临的剩余挑战。

在本次微访谈中，该报告的共同作者，微流控和医疗技术与市场分析师Sébastien Clerc以及生物科技和分子创新技术与市场分析师Asma Siari分享了他们对液体活检的研究和看法。

Yole（以下简称YD）：“液体活检”是一个通用术语，它结合了几种用于对循环生物标记物进行癌症诊断的方法，你们能更详细地介绍一下这些不同的方法吗？

Sébastien Clerc（以下简称SC）：当癌症发展时，一些细胞会从肿瘤中脱离并进入血液。这一现象也导致了肿瘤的转移。我们能够通过微创手段分离这些细胞（或DNA以及细胞外囊泡等其他衍生元素），以实现肿瘤的表征。取决于癌症的类型，收集的样本可以是血液或其他体液，例如尿液或脑脊液。这些循环生物标记物的分析可以提供关于疾病及其发展的相关信息，并且与固体活检相比具有微创的优势。不过，以可行的方式可靠地分离这些生物标记仍然具有挑战性。

YD：可以从液体活检中探究哪些信息，如何利用它们？

SC：当谈到CTC时，第一步是可以通过显微镜观察的表型表征（即大小、形状、抗体结合等）；第二步是分子分析（PCR、NGS等），它可以提供有关癌症中涉及的更多突变信息。这对于第一款商用CTC系统是很大的改进，第一款商用CTC系统只能计数CTC，因此提供的信息比传统的组织活检（也可以进行表征和分子分析）少得多。当时，这种第一代系统有助于证明计数CTC的预后价值，但现代工具可以更好地了解个体癌症的分子机制，并实现个性化治疗。

Asma Siari（以下简称AS）：ctDNA还能提供有关肿瘤及其基因突变的相关信息。这些信息可用于癌症患者诊疗的各个阶段，从治疗监测到了解耐药机制，或评估可能的复发。像Grail等公司甚至正在研究液体活检中的早期癌症检测。此外，最近有大量关于ctDNA检测的研究和综述，凸显了科学家和医生探索液体活检的热情。

目前，ctDNA正用于肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌的临床试验，因为这些癌症患病率最高并且医疗费用高昂。

除了CTC和ctDNA之外，液体活检还可以检测癌症研究中的其他有趣的生物标记物，例如循环的细胞外囊泡（外泌体），它们不仅容易获得，而且能够代表其亲代细胞。外泌体作为有前景的肿瘤筛查、诊断和预后生物标记物而备受关注。

癌症患者诊疗过程中的液体活检

YD：液体活检如何成为影响肿瘤诊疗的检测手段？

AS：许多肿瘤因为其在各种平台中的异质性而不容易压制，这意味着对复发性肿瘤进行CT引导的活检时，经常会发现组织报告显示坏死、组织不足或根本没有组织。因而诊断本身没有得到任何确认。此外，由于组织非常小，因此测试突变所需要的细胞数量并不足够。

由于肿瘤组织一直“沐浴”在循环血液中，它会将大量DNA片段投入血液，实际上可以通过测试血液本身来识别。因此成为获取此信息的一种非常简单的方法。这种方法相当经济且消除了重复活检的风险。而且，液体活检可以根据诊断需要进行多次检测，而不会引起患者对侵入性活检或需要专家CT扫描介入而带来的任何担忧或恐惧。

YD：分离和分析这些循环生物标记物有哪些挑战？

SC：与其他化合物相比，ctDNA和CTC在血液中极为罕见，我们需要合适的解决方案来分离它们。此外，尚未发现适用所有肿瘤类型的生物标记物。有些肿瘤突变仍然是未知的，还需要通过更多的研究工作来扩展数据库。这些研究的工作流非常复杂，从样本采集到生物信息学的整个过程都需要先进的技术支持。许多公司正致力于在供应链的各个层面改进这些技术。ctDNA工作流相比CTC更成熟，但后者也表现出很大的应用前景。

AS：虽然液体活检概念在疾病检测和监测方面具有巨大潜力，但仍然存在一些障碍。 一个是对于技术方案的选择未达成一致，涉及方法学的各个方面，例如优选的样本类型、储存条件、候选分析物（CTC、ctDNA、外泌体）以及合适的检测和分离技术。

此外，技术错误可能会将污染的细胞或分子引入样本中，这可能导致错误的解读和统计错误。因此，应强调工作流的标准化。尽管我们已经发现了许多检测和分离技术，但目前只有少数几种真正用于临床实践。大规模研究和对CTC/ctDNA生物学及重要性的进一步理解，可以解决这些问题并证明它们作为生物标记物的可用性。

YD：你们看到了哪些进展？

SC：首先，在过去的几个月里，厂商之间的合作数量激增。由于没有哪家厂商能够单独覆盖所有工作流步骤，因此液体活检为厂商提供了合作空间。合作增加，通常是产业的利好信号。制药公司、生物信息公司以及分离或分析癌症标记物的解决方案供应商，正在共同努力，以打造最先进的测试方案。

例如，我们关注到Angle plc正在与Abbott合作，为其用于CTC分离的Parsortix系统进行FDA验证研究；Biocartis正与多家制药公司和其他厂商建立广泛的合作，基于其微流控ctDNA分析测试技术，开发并改进相关的伴随诊断方案。制药公司和ctDNA公司之间也建立了很多合作，来开发伴随诊断。

其次，募资和收购的数量及其数额，也达到了惊人的高度。最近的一个例子是Guardant Health的成功上市：该公司在2018年10月募集了2.73亿美元，其股票在交易的第一天飙升了近70％。另外，Personal Genome Diagnostics（PGDx）公司，它最近从Innovatus募集了4200万美元，而Epic Sciences公司则完成了5200万美元的E轮融资。

在过去三年中，最令人印象深刻的当然是Grail，该公司自2016年以来已成功募资13亿美元，用于早期癌症检测的研究。2016年，液体活检公司开始吸引大量资金，特别是在ctDNA领域。CTC厂商在吸金方面相对落后，但得益于对其技术的接受度提高，2017年和2018年募资情况开始好转。

2010~2017年期间液体活检厂商的募资情况

第三，从技术角度来看，越来越多的出版物展现了液体活检使用的相关性，以及它与其他方法的一致性。液体活检在获得常规使用前需要进行临床验证，目前正在按计划进行中。

YD：请介绍一下液体活检的商业模式，该领域的公司如何赚钱？

SC：这是一个很好的问题。液体活检生态系统非常复杂，包括各种公司，涵盖所有工作流程步骤，从样本采集管供应商到测序解决方案供应商再到生物信息学厂商。其中，我们看到了试剂盒供应商、仪器供应商、服务提供商等。有趣的是，大多数CTC公司都是仪器供应商，并计划向实验室和医院销售硬件以便从耗材上赚钱，而大多数ctDNA公司都是服务提供商，它们开发自己的工作流程，并接收样本以在自己的实验室中进行分析。这些公司具有很大的优势：通过在其CLIA实验室中提供服务，它们不需要FDA批准它们的测试。这对于开发和销售仍仅供研究使用的仪器和耗材公司而言，具有显着差异。

YD：何时以及如何将液体活检用于常规癌症诊疗？

AS：推动液体活检测试取得进展的主要因素之一，是新一代测序（NGS）的性能提高和成本降低。将NGS用于下游分析对于识别癌症患者的突变和定制化治疗至关重要。我们认为，测序成本的持续下降，将使液体活检的应用越来越多，使其更可得。然而，上游目标检测和分离成本昂贵，可能造成价格压力。

目前，液体活检获得广泛使用的主要障碍之一，是缺乏“研究循环生物标记物确实能够提高患者存活率”的证据。虽然大家普遍认为液体活检的相关性毫无疑问，但仍需要更多的临床研究来验证这一说法。

延伸阅读：

《液体活检：从分离到下游应用-2018版》

《中国微流控产业现状-2018版》

《生物MEMS和非侵入式传感器-2018版》

《从实验室到产业，基因编辑技术CRISPR市场总览-2018版》