综述：物理技术如何提升治疗制剂的透皮给药效率
2022-07-10 08:42:19 来源：麦姆斯咨询 评论：0 点击：
来自山东中医药大学等机构的联合研究团队总结和比较了改善透皮给药的物理技术，包括微针、激光、离子电渗疗法、超声波导入法、电穿孔、磁泳和微波等，并阐明了相关物理技术的特点、机理和优缺点。
在提高患者依从性和避免首过代谢方面，透皮给药与注射和口服途径相比具有明显的优势。透皮给药系统（TDDS）的主要优点包括：
（1）患者可在家自行用药；
（2）药物的持续释放，可以保证体内药物浓度保持在一个稳定的水平；
（3）避免肝脏首过代谢和胃肠道酶降解，也避免胃肠道刺激；
（4）较少的给药频率提高了患者的依从性；
（5）替代其他给药途径；
（6）不受呕吐或腹泻影响；
（7）取出TDDS可随时停止药物释放。
然而，角质层（SC）的屏障功能阻碍了药物的吸收。如何提高透皮给药效率是研究热点。物理技术的主要优势在于它们可以直接、可逆地改变皮肤表面结构，增强透皮吸收。而且这些技术安全高效、生物利用度高、应用广泛，是促进药物皮肤吸收的更好选择。因而广泛应用于递送过去认为不适合透皮给药的药物，例如蛋白质、肽和亲水性药物。通过多种物理技术的应用可以提高药物的渗透性，从而治疗更多的疾病，并且可以用于疫苗的透皮接种。
据麦姆斯咨询报道，来自山东中医药大学等机构的联合研究团队总结和比较了改善透皮给药的物理技术，包括微针、激光、离子电渗疗法、超声波导入法、电穿孔、磁泳和微波等，并阐明了相关物理技术的特点、机理和优缺点。相关工作以“How physical techniques improve the transdermal permeation of therapeutics: A review”为题发表于Medicine (Baltimore)期刊。
1. 微针
微针（MNs）通过最小限度地破坏皮肤的最外层，以增强透皮给药，根据结构可分为空心微针和实心微针（图1）；根据材料的种类，还可以分为金属微针和可溶性聚合物微针。通过刺入皮肤提供渗透通道，微针可以促进透皮药物在特定部位的渗透和积累，适用于许多药物的给药，包括大分子，如肽、蛋白质、小干扰RNA、寡核苷酸和疫苗等。然而，微针的缺点是它们只能提供有限的药物剂量，并且它们的机械强度不足。需要进一步的研究来克服这些缺点。
图1 空心和实心微针示意图
微针促进透皮给药的机制，具体来看，空心微针刺穿皮肤后，通过皮肤内部毛孔释放药物溶液，类似于皮下注射，可以绕过角质层以特别适合高分子量药物的方式将药物直接沉积到活表皮或真皮中。而实心微针通常以“戳、分离和扩散”的形式发挥作用，可应用于皮肤表面以物理破坏角质层。从皮肤上去除实心微针会在角质层中形成一个短暂的微通道，之后可以应用药物制剂，例如溶液、悬浮液、凝胶、乳膏或贴剂。渗透到这些微通道中的药物制剂的递送主要依赖于被动扩散。
2. 激光
激光是增加透皮渗透性的重要途径（图2），可以消融角质层，从而增强药物递送。其引起的皮肤损伤会在几天后迅速恢复。这种方法可以提高生物利用度，缩短治疗周期。使用激光可以增强各种药物的透皮作用。尽管所用激光的能量输出较低，但激光安全性仍然是一个有争议的问题。此外，限制激光应用的问题之一是专用激光设备非常大，不适合个人操作使用。
图2 激光促进药物递送的不同机制概览
目前，纳米疗法与刺激激活剂相结合已成为激光透皮给药领域研究关注的焦点。例如，以Fe₃O₄纳米粒子作为载药水凝胶涂层的核心，在复合材料表面接枝叶酸，构建激光敏感磁性纳米粒子。这种方法不仅可以进行靶向治疗，而且可以提高药物的透皮吸收，从而提高药物治疗疾病的效果。
3. 离子电渗疗法
离子电渗疗法是应用小电流（<5mA/cm²）来增加药物的透皮渗透，其增强机制依赖于导致电位和药物浓度差异的电流。离子电渗疗法辅助透皮给药的优点包括易于应用、安全、透皮效率高和仪器小型化。其限制因素包括有限的应用范围和更长的操作时间。如果离子电渗疗法可以应用于肽、蛋白质和其他大分子，它们将具有更广阔的前景和更广泛的应用。
目前，市面上已有2种应用离子电渗疗法的透皮给药制剂（图3）。其中，舒马曲坦离子电渗疗法系统于2013年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于成人偏头痛的急性治疗。透皮系统以低电流递送舒马曲坦，并绕过胃肠道。口服舒马曲坦可能会导致偏头痛患者出现严重的恶心或呕吐，而舒马曲坦透皮系统可能是避免此类不良事件的一个很好的选择。
图3 用于透皮渗透的离子电渗疗法：（A）使用Ag/AgCl电极系统的离子电渗原理；（B）、（C）使用离子电渗疗法的商用制剂。
4. 超声导入法
超声导入法是一种使用超声波促进透皮吸收的物理技术。超声导入法的优点包括无创性、对皮肤损伤小、操作简单、通用性强、几乎适用于所有药物。然而，超声导入法需要利用如水凝胶等超声偶联剂来传输超声。因此，可以在超声偶联剂中加入活性化学药剂，同时实现物理治疗和透皮给药。目前的研究表明，通过超声导入法增加透皮递送的机制主要包括空化效应、热效应和机械效应。
（1）空化效应
超声波在介质中传播时，分子间的平均距离随分子振动而变化。当它超过临界分子距离时，就会形成空化效应。空化可以瞬间产生高温高压，伴随着强烈的冲击波或射线流，导致角质层中脂质双层结构的紊乱。空化效应被认为是超声导入促进透皮给药的主要机制。
（2）热效应
热效应是指介质在传播过程中吸收被超声波衰减的能量导致温度升高的现象。温度越高，分子扩散速率越高，因此加快了血流速度和药物溶解速度，这有利于药物渗透。
（3）机械效应
超声波可以通过机械振动传递能量。在高速超声振动过程中，角质层中脂质层的结构发生变化，其渗透性增加。当机械强度足够高时，细胞膜中会形成孔隙，从而增加药物的渗透性。这种效应也称为“声孔效应”（图4）。
图4 透皮渗透的超声导入法：（A）在临床环境中使用SonoPrep®设备（Echo Therapeutics公司，富兰克林，马塞诸塞州）进行低频超声治疗；（B）直径3.5厘米的超声换能器；（C）超声导入药物递送的机制概述。
5. 电穿孔
电穿孔（EP）是一种用于增加细胞膜通透性的技术，通过使用瞬时高压脉冲电场在细胞膜的脂质双层中形成临时的、可逆的亲水通道。电穿孔的优点是它的多功能性。首先，电穿孔能严格控制透皮渗透率；其次，电穿孔的应用范围广泛，尤其适用于多肽、蛋白质、疫苗等生物大分子的递送。
电穿孔机制包括以下步骤。首先，在电穿孔之前需要一个完整的磷脂双层。其次，由于电穿孔后水偶极子与电场的相互作用，角质层中脂质超微结构的变化导致水分子穿透磷脂双层形成水丝，水的进入增加了孔形成的可能性，导致在磷脂双层中每单位面积和每单位时间形成许多孔。最后，与水相邻的脂质开始与它们的极性头重新对齐，从而稳定孔隙并允许更多的水和其他极性分子进入（图5）。
图5 透皮渗透的电穿孔机制：（A）电穿孔装置的组件；（B）以蜂窝状排列的电穿孔针电极；（C）电穿孔促进药物递送的机制概述。
6. 磁泳
关于磁泳透皮给药的研究报告数量比较少。磁泳是通过施加磁场增强药物的生物屏障透过能力来发挥作用。磁场越强，透皮效果越好（图6）。静磁场可以增加渗透通量增强因子，交变磁场可以增强药物渗透。两者结合使用对皮肤有按摩般的效果，通过静磁场和交变磁场的联合应用，可以在皮肤更深、面积更大的区域检测到荧光信号。
图6 基于磁性纳米颗粒的药物递送系统示意图。基于磁性纳米粒子（NP）的药物递送的步骤是：将药物与磁性纳米粒子（MNP）偶联；施加外部磁场以将MNP吸引到目标位置，例如肿瘤部位；到达目标位置后，在外部交变磁场的影响下，药物从NP中释放出来。
7. 微波辅助透皮给药
近年来，微波技术在透皮领域受到广泛关注。微波技术通过让角质层中脂质结构进入非结构域来促进透皮给药。此外，微波与化学渗透促进剂（CPEs）有一定的协同作用。微波被认为是最有前途的透皮给药技术之一。然而，需要进一步的研究来探索它们在医学领域的价值。
8. 3D打印透皮给药贴剂
3D打印作为一种由计算机精确控制的技术，可以根据人体精确完整的轮廓，打印出与人体皮肤完美贴合的透皮贴剂，通过提高药物的生物利用度，提高药物的透皮释放率。3D打印在透皮给药中的重要应用之一是微针制造。立体光刻3D打印技术用于制造与微流控结构连接的空心微针。与以往的方法相比，该方法成本更低、打印速度更快、吞吐量更高。3D打印允许快速优化材料并改变几何形状以制造个性化的微针。此外，3D打印在透皮给药方面的优势体现在个性化电子器件上（图7）。
图7 透皮给药的3D打印系统
总体而言，透皮给药系统有很多优点，因此，它们在医药领域受到越来越多的关注，尤其是受到制药企业的关注。根据已发表的报告，FDA已批准超过20种的透皮药物。目前批准用于透皮给药的大多数药物依赖于被动给药或中等水平的渗透性。然而，多种物理技术可能对提高透皮效率非常有效（图8）。将这些技术应用于制备小型化可穿戴电子设备具有广阔的商业前景。此外，部分透皮技术也可以广泛应用于疾病的疫苗接种，随着研究的深入，疫苗自我干预的目标有望实现。
图8 改善透皮给药的不同物理技术
原文链接：http://doi.org/10.1097/MD.0000000000029314
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