微流控是一种注定要被深度产业化的科学技术——专访林炳承研究员
2016-11-23 09:10:26   来源：生物谷   评论：0   点击：

生物芯片技术是生物、化学、医学、流体、电子、材料、机械多学科交叉的前沿技术，目前生物芯片技术已应用于分子生物学、疾病的预防、诊断和治疗、新药开发、司法鉴定和食品卫生监督等诸多领域，成为各国学术界和工业界所瞩目并研究的一个热点。随着基因组学、蛋白组学研究的深入，未来将有更多芯片诊断产品面世，生物芯片技术在药物研究与开发领域也得到越来越广泛的应用，已逐渐渗入到药物研发过程中的各个步骤，随着国内鼓励新药研发和企业新药研发能力提高，药物研发将成为生物芯片的一个重要部分。

林炳承教授1990年代后期至今致力于微流控芯片及其应用研究。已发表学术论文350余篇； 撰写，出版《微纳流控芯片实验室》（科学出版社，2013）等中文着作7部，主编，出版《Microfluidics： Technologies and application》（Springer，2011），《Lab on Chip： Focus on China》 (RSC 2010) ， 《Miniaturization in Asia Paciffic》（Wiley， 2008-2011）等英文著作、年刊和专辑6部(期)；持有微流控芯片等领域专利70余项。

此外，林炳承教授还将于2016.12.01-02出席由生物谷主办的“2016微纳流体技术与生物芯片发展论坛”，并为大家带来题为：微流控芯片：精准医学和精准药学的重要科学技术平台的报告。

那么对于近期微流控芯片领域的热门研究，林炳承教授如何评价及其研究组在相关领域又有哪些新的突破呢？下面是生物谷的采访。

生物谷： 林教授，您好！奥巴马在2015年1月的国情咨文中再次发出了“精准医疗”的倡议。同年3月，中国成立了“精准医疗战略专家组”，国家卫生计生委和科技部多次召开会议论证，并将在今年正式启动“精准医疗”计划。生物芯片技术作为中国的战略新兴产业，经过十多年的快速发展，已经成为实现精准医疗的强大支撑。您觉得生物芯片在精准医疗方面的主要应用有哪些？

回答：在回答问题之前，我想先澄清一下你们关于“生物芯片”的提法。

多年来，在国际学术界和产业界一直都很少采用“生物芯片”的概念。我们在2008年出版的“图解微流控芯片实验室”一书中曾对此有一段相关的论述，至今看来仍可参考，现摘录于下：

顾名思义，生物芯片指的应是一类以生物领域为其应用对象的芯片形式。

由于历史的原因，现阶段见诸于传媒的生物芯片指的是一种不含微通道，没有流体流动，以生物分子间的静态杂交和高密度点阵为特征的芯片。这种芯片先于微流控芯片问世，专一地应用于某些生物领域，在特定的历史条件下得名“生物芯片”，并在某些场合沿用至今。在微流控芯片广泛应用于生物领域的今天，这种薄片以称之为“杂交点阵芯片”更为确切。

国内一些大众媒体不时将微流控芯片和生物芯片相提并论，造成认识上的混乱。事实上，尽管微流控芯片具有很强的生物功能，但是生物功能却远非微流控芯片功能的全部，尽管微流控芯片也能有静态杂交反应单元，但静态杂交反应又远非是微流控芯片所含操作单元的全部。无论从结构上还是功能上来说，微流控芯片较之被称之为生物芯片的杂交点阵芯片而言，有着后者所无法比拟的内涵和外延。

从某种意义上说，杂交点阵芯片可以被看作是微流控芯片中操作单元只有亲和杂交一种，且流体的速度为零时的特例。杂交点阵芯片通量很高，但是它没有流体流动，传质仅靠扩散，反应相对缓慢、低效，在性能上存在着相当大的改进空间。

我们认为，在相关场合宜统一采用微流控芯片的提法。

下面回答问题。

在刚刚结束的 “精准医学和精准药学中的微流控芯片高端论坛”（11月19-20，徐州）上，我们提出：微流控芯片是当代极为重要的新兴科学技术平台和国家层面产业转型的潜在战略领域，微流控芯片有可能会像50年前微电子技术为信息科学的发展引发一场革命一样，在引领未来相关科学技术及产业的发展中起到极其重要的作用；微流控芯片是一种注定要被深度产业化的科学技术， 它很可能作为下一轮产业转型的突破点之一，在相当程度上影响人类经济和社会的发展。

我们认为微流控芯片在精准医疗上的核心应用主要表现在三个方面：

1. 微流控检测分析芯片是新一代即时诊断（point of care，POC）主流技术，可直接在被检对像身边提供快捷有效的生化指标，使现场检测、诊断、治疗（处置）成为一个连续过程；也包括正在崛起的单细胞分析和第二代、第三代基因测序技术。

2. 微流控反应筛选芯片是迄今为止最重要的微反应器，在高通量药物筛选，生物材料合成，单细胞分析，测序等领域显示了巨大的潜力。

3. 微流控细胞/器官芯片是哺乳动物细胞及其微环境操控最重要技术平台，可望部分替代小白鼠等模型动物， 用于验证候选药物（包括化妆品）， 开展药物毒理和药理作用研究，实现个体化治疗。

生物谷： 近年来您在微流控芯片及其应用研究相关研究领域可谓硕果累累。我们知道微流控芯片应用范围很广，而您是选择从药物研究这一角度入手，建立疾病模型、研究其应用等，能否和我们分享一下，为什么会选择细胞组织器官模型作为切入点？它作为疾病模型有哪些优势和不足？

回答：中国科学院大连化学物理研究所微流控芯片团队从20世纪90年代后期开始从事微流控芯片及其应用研究。已发表论文350余篇，出版一批中英文著作、年刊和专辑，持有一批微流控芯片领域专利； 培养博士，硕士研究生和博士后70余名。这个团队具备自行设计、制造多种不同材料的芯片和不同检测器的芯片工作站的能力，早年曾利用自行发展的微流控芯片平台技术开展了一系列分子诊断、免疫诊断和生化诊断的研究分别用于核酸、蛋白质和代谢产物的检测，00年代中后期起又开展一系列基于细胞、组织和器官的生物医学应用研究，并逐渐形成系统和特色，其中包括以细胞三维共培养为主要手段，研究癌相关成纤维细胞诱导的肿瘤细胞球在三维基质内的侵袭过程，证明微流控芯片是软骨组织工程研究的有效平台以及在集成有肝微粒体的微流控芯片上开展药物代谢研究等。

进入10年代后，大连化学物理研究所微流控芯片团队逐步发展，形成了由大连化物所单细胞分析研究组、大连理工大学器官芯片研究组和大连医科大学肿瘤芯片和液态活检（比如外泌体）研究组等组成的一个联合体，并把这个联合体的研究向精准医疗倾斜，而精准医疗包括精准诊断和精准药物开发。

现代药物筛选和开发成本过高，周期过长，导致原创新药的开发成为少数一些国际医药寡头的专利，药价居高不下，影响到整个人类的生存质量，其中的关键技术瓶颈在于临床前动物实验和药物临床测试。动物试验周期偏长，花费巨大，还有动物权和伦理问题，而最为致命的是，动物终究不是人，动物试验的结果无法普适于人体，一旦实验导致动物或人实验个体的伤害，后果则极为严重。

近年来，我国的创新药物研发有了极大的发展，“十二五”以来已有24种自主研发的新药在我国批准上市，这几乎相当于近50年来我国批准新药总数的5倍。特别是，其中的19种已经成功地产业化。科学技术界必须为我国即将到来的创新药物研发高潮作好准备。

微流控芯片内单元构件的尺度使它有可能同时容纳分子，细胞，组织，甚至类器官，而芯片特殊的流体操控体系又使它能同时测量物理量，化学量和生物量，因此，微流控芯片已被业界公认为当今对哺乳动物细胞及其微环境进行精准操控的主流平台。我们在00年代中后期一系列芯片细胞，组织培养和肝微粒体的药物代谢工作的基础上，于2010年10月的香山科学会议上正式提出并开始微流控芯片仿生组织-器官的研究，并力图把其最终用于部分替代弊病百出的动物试验。

类组织-器官芯片是继细胞芯片之后一种更接近仿生体系的模式。类组织-器官芯片的基本思想是设计一种结构，可包含人体细胞、组织、血液、脉管，组织-组织界面以及活器官的微环境，或者说，在一块几平方厘米的芯片上模拟一个活体的行为并研究活体中整体和局部的种种关系，验证以至发现生物体中的种种流动状态和行为。微流控类组织-器官芯片或可被看成是一个由微流控芯片组建的仿生实验室，它提供了一种在相对简单的生物体体外对极其复杂的生物体体内开展模拟研究的途径。如果我们对实际问题的把握足够准确，而物理抽象过程又尽可能合理的话，对于类似于药物毒性，个性治疗这样的困惑现代制药工业和现代临床医学的瓶颈问题， 芯片上的仿生实验无异于一种天赐良机。“实际问题物理化，物理模型数学化”，以偏微分方程为代表的数学模拟曾经在解决一系列重大科学技术问题上作出了不可磨灭的贡献，类似于仿生模拟这样的专一性芯片实验室的出现，实际上可能催生另一种重要的研究模式，也即：“实际问题物理化，物理模型芯片化”。

生物谷： 您率领科研团队在微流控组织-器官芯片进行药代和药理研究等方面做了很多创新性工作，该微流控组织-器官芯片在最终代替临床前动物试验可以说是迈出了非常重要的一步。您能给我们介绍一下这方面实验室的成果吗？

回答：大连微流控芯片研究联合体中大连理工大学药学院器官芯片团队构建了一个有高集成度的三维组织-器官微流控芯片系统， 用于药物研发中的临床前试验。团队利用微流控技术，以PDMS和PMMA板为支架，成功地将四种分别具有肠、血管、肝脏和肿瘤特性的细胞，以及心脏、脂肪和肺组织，按照口服药物吸收代谢的流程组装为具有药物筛选功能的3D多元类器官芯片系统，并对该系统进行了表征。在此基础上，又利用上述芯片系统，成功地在体外完成了药物的药时曲线、组织分布、肝毒性和抗肿瘤活性的同时测定，且将结果与动物实验和孔板实验结果相比较，证明了利用这一多功能仿生芯片可比传统的孔板实验平台在药物前期筛选上具有更高的效率，初步显示了其最终部分替代动物试验功能的可能性，有望为药物研发的若干关键过程提供了全新途径和重要平台。对于诸如抗幅射试剂和抗病毒试剂这类通常难以在生物实体上开展试验的药剂，芯片器官的出现更无疑是一个天赐良机。

目前，我们正和医科大学的肾科、口腔科、妇产科、胃肠科和肿瘤科的医学专家一起，研究相应的器官芯片，并积极和干细胞研究的专家合作，寻求在芯片上实现成人诱导干细胞定向转化为各种器官细胞，进而开展个体化治疗的可行性。同时我们还开始把肿瘤芯片的研究和液态活检相结合，加快精准诊断的进程。

生物谷：科研人员通常都非常重视成果转化，毕竟大家都希望自己的研究能够真正造福于民。您在器官芯片产业化这方面有什么样的规划或合作？

回答：即使是像类器官芯片这样在微流控芯片中最晚形成的分支领域，产业化的进程也在迅速推进，这方面，西方的步子更快一些。Oxford 的 CN Bio 公司用装有12个微型肝脏的芯片做药物的毒性试验； Harvard 的Emulate 公司在做肺芯片试验，发现如果在气路中有细菌存在， 装置就会发生像流感一样的症状；据称，Emulate还在和Sony Diosciences合作， 研究生产器官芯片“光盘“， 让一个光盘代表一个器官， 再把所有的15个光盘连起来， 构成一个”人体芯片”； Berkeley 的Kevin Healy等在做心脏芯片， 他们和Emulate 公司一样，采用病人的成人多功能干细胞， 将其诱劝回它们的胚胎状态，然后再将它们发展成不同的组织或器官，并由此构建”病人芯片”， 因为所有的芯片器官都来自于同一个病人， 因此有可能在芯片上做更为精准的剂量和毒性试验。像Merck这样的大型制药公司也已宣布它正扩展和剑桥，Emulate 的合作，实现用小气路肺芯片和肠芯片模拟预测人肺部和胃肠系统的炎症过程。相比之下，我国在这一方面的行动不够敏捷，这部分地和我国的制药工业体量不大，创新力度仍然不高有关。我们将加快和国内各相关产业的沟通，尽快推动新一轮的合作。

生物谷：微流控芯片技术的产业化前景如何？中国未来会在这一技术的发展中扮演什么角色？

回答：我们曾在多个场合提及，微流控芯片是一种注定要被深度产业化的科学技术， 它很可能作为下一轮产业转型的突破点之一，在相当程度上影响人类经济和社会的发展。实际上，微流控芯片的第一轮产业化已在体外诊断领域启动，特别是其中的即时诊断，即在病人身边，或者置于家庭、社区、事故灾害现场或资源匮乏地区的被检对象身边直接开展诊断的技术。

微流控芯片已被列入李克强总理批示通过的《“十三五”国家科技创新规划》，其中提及：体外诊断产品要突破微流控芯片、单分子检测等关键技术，开发全自动核酸检测系统等重大产品，研发一批重大疾病早期诊断和精确治疗诊断试剂以及适合基层医疗机构的高精度诊断产品。受国家政策的驱动，下一轮产业化将要波及的有正在崛起的单细胞分析和第二代、第三代基因测序技术； 以及与之平行，正在急剧发展的用于超大规模和超高通量的药物和其他材料筛选的液滴芯片技术，和用于制药产业、个体化治疗和化妆品产业等的组织-器官芯片技术。未来，微流控芯片还有望与半导体电子芯片技术深度对接，精准操控在平面上移动的成千上万计的用作反应器的数字液滴，用于大规模测序中的文库制备。

中国的微流控芯片研究起步很早，规模很大，一直在国际上处于很重要的地位。仅我的学生中就已有二、三十位教授、副教授和公司的老总，他们正领导着各自的微流控芯片研究团队或微流控芯片公司，活跃在全国各地。他们是中国第一代微流控芯片研究和开发队伍的中坚力量，他们的工作和国内其他团队的工作一起，构筑了中国微流控芯片研究和开发的核心基础。随着政府创新政策的推动和全民创新意识得增强，我国的微流控芯片产业将会进入一个重要的发展阶段，并有望在世界范围内扮演一个非常重要的角色。

林炳承

中国科学院大连化学物理研究所研究员，大连理工大学教授。

英国皇家化学会会士（2009-）；曾为Electrophoresis 杂志副主编，Lab on a Chip杂志第四届编委，国际微分离分析战略委员会委员； 德国洪堡基金(AvH)学者，日本学术振兴会(JSPS) 学者，加拿大British Columbia 大学(UBC)，香港大学等十余所海内外大学客座教授或访问教授。1980-1990年代从事毛细管电泳等分离分析研究， 1990年代后期至今致力于微流控芯片及其应用研究。已发表学术论文350余篇； 撰写，出版《微纳流控芯片实验室》（科学出版社，2013）等中文着作7部，主编，出版《Microfluidics： Technologies and application》（Springer，2011），《Lab on Chip： Focus on China》 (RSC 2010) ， 《Miniaturization in Asia Paciffic》（Wiley， 2008-2011）等英文着作、年刊和专辑6部(期)；持有微流控芯片等领域专利70余项；培养博士、硕士研究生，博士后研究人员约70名，全国优秀博士学位论文指导教师（2001）；国务院特殊津贴专家；先后获辽宁省自然科学一等奖（2002），辽宁省科技进步一等奖（2007）和国家科技进步二等奖（2010）。