生物工程向芯片人体演进
2015-07-28 18:02:53   来源：微迷   评论：0   点击：

伦敦北部新开设的一个实验室里正在进行一项实验，测试肝脏对一种新药的反应。通常这样的测试会在几排培养皿中的肝细胞上实施，或者像监管部门在批准某种药物做临床测试前所要求的那样，在大鼠或狗这类动物上测试。但这一实验使用一种和智能手机一般大小的小设备。它包含了一个由人体细胞制造的微型肝脏，承诺测试结果更为可靠。这是生物工程师们称之为芯片器官的第一批商用版本之一。

这个名为量子-B的肝脏芯片由CN Bio研制，这家源自牛津大学的公司总部位于韦林花园市（Welwyn Garden City）。量子-B用于帮助科研人员找到治愈乙肝这种肝脏病毒性感染的方法。其他推出微型器官的研究团队包括美国的哈佛大学威斯研究所（Wyss Institute）和加州大学伯克利分校，它们分别研制出了带有芯片肺的设备（见图）和芯片心脏。复制肾脏、肠道、肌肉、脂肪、骨骼和皮肤的芯片也在研制中。

若获得监管部门批准，这类设备有可能让药物测试中的动物实验大为减少。动物不一定是很好的人体模拟物，因为两者的生物特性有根本差异。同样地，在培养皿中的组织上做测试可能也不可靠，因为它的细胞常常停止运作。芯片器官承诺带来更可靠的数据，可以加快药物研发，让科研人员能开展对人类志愿者来说太过冒险的实验。

此外，通过把不同的芯片连接在一起，科研人员能够研究一个器官的药物反应如何影响另一个器官。比如，对治疗心脏病有正面疗效的药物可能会在肝脏代谢的过程中产生毒副效果。实际上，有了足够多芯片器官后，一些科学家冀望某天能创造出芯片身体。

创造器官

大部分器官芯片由聚合物这类合成材料制成，可能呈透明状，这样就可通过显微镜观察细胞。（其中一些用光刻制造，类似制造计算机微芯片所用的方法——这是它们之所以被叫做器官“芯片”的原因。）这些芯片包含微型结构，上面附着培养生成的人体细胞。在恰当条件下，这些细胞会像在人体内那样自然地进行自我排列和开启运作。微流控技术被用于在通道和微管道内输送模拟血液的液体，把养料带给细胞。

这些芯片并不包含完整的器官，而仅仅复制某个器官发挥功能所需的最小细胞集群。CN Bio的肝脏芯片使用微型“支架”来放置源自捐献器官的细胞，这些器官因为各种原因被认为不适合移植。这些细胞可以保持冷冻直至需要使用时。这一芯片基于该公司和麻省理工学院的琳达·格里菲思（Linda Griffith）及其同事们的研究。

支架被放入小的井状装置中，沿着通道灌满合适的液体。细胞经过数日“安顿”后，就可以开始工作了。它们被感染上乙肝病毒。由于人类乙肝病毒只能在灵长类动物上复制，因此原本一项实验中就需要用到几十只黑猩猩。但每个肝脏芯片包含12个微型肝脏，这样它可以同时开展几项测试。CN Bio的首席技术官戴维·休斯（David Hughes）说，一个带有36个肝脏的原型芯片也在研制中。

该公司会把技术授权给其他实验室，为科研人员提供药物测试。一个基本毒性测试约2.2万美元起步。听上去可能很贵，但即使是在大鼠身上的一个简单研究可能就要花一个月或更久，耗资超过5万美元。一个更复杂的分析可能超过100万美元。这是为何剔除成千上万种候选材料来让一种新药问世可能要耗费超过10亿美元。

之所以器官芯片可能在药物测试中如此有效，是因为它们不单单创造出了细胞茁壮成长所需的生物化学环境，还复制出了物理环境。在芯片肝脏上，这意味着需要正确设置供应人工血液的流体力学。过往研究已经显示，液体流过细胞表面的方式会影响细胞发挥功能。

其他细胞可能需要机械作用。比如，哈佛大学的芯片肺需要“呼吸”。为此，这个设备在一个有弹性的塑料材料中建构了两个微流体通道，一个通道在另一个上方，中间由一层多孔薄膜隔开。沿着薄膜上方铺陈着源于人体肺泡的上皮细胞，薄膜下方是血管内皮细胞。上方通道把空气带给薄膜，下方通道包含类似血液的液体。在这个结构的任何一侧运用交替的真空呼吸，会让细胞伸展或放松，就像人在呼吸时肺内部的情形。

肺芯片由哈佛大学的唐纳德·因格贝尔（Donald Ingber）及其同事研发。因格贝尔被广泛视为该领域的先驱。这块芯片和一个插入式U盘差不多大小，由一家名为Emulate的公司研制商业化产品。当这一设备暴露于空气通道中的细菌时，研究人员发现它能像被感染了细菌的人的肺那样作出反应。也可以用它来研究肺炎和积液。

伯克利大学的芯片心脏有一个中央心室，心脏细胞在那里堆积，用微流体通道模拟血管。由凯文·希利（Kevin Healy）和马瑟·安拉格（Anurag Mathur）领军的研究人员称，心脏细胞被放入心室的24小时内开始自行跳动，每分钟跳动55到80次。大约一周后，这种状态变得足够稳定而可以展开测试。研究人员说，当接触标准心脏病药物时，这块心脏芯片的反应方式就和一颗完整的人体心脏一样。

伯克利大学和Emulate公司的科研人员使用人类诱导多能干细胞。这些成年干细胞能被诱导回到胚胎状态，而后被引导形成许多不同类型的组织。在器官芯片中使用这类干细胞，会让一个设备更有可能代表单个病人——若你喜欢，也可以叫它“芯片病人”。在这种情况下所有微型器官会来自同一个人，然后可以在这个设备上展开测试，看看怎样的药物和剂量组合对这名病人的疗效最好。

截至目前，研究人员还在尝试让少数几个不同的器官在一个芯片上运作。但美国国防部高级研究计划署（DARPA）热衷于在一个人体芯片上运作十个器官。军方有这样的兴趣是因为他们想为核生化事件准备好可能的疗法。而几乎没有可能在人类白老鼠上展开这类药物测试。该署和美国国家卫生研究院为麻省理工学院和其他研究团体合作开展的芯片人体研究提供3200万美元的资助，同时向哈佛大学威斯研究院一个类似项目提供3700万美元资助。

寻找新血液

因格贝尔博士和麻省理工学院考克研究所（Koch Institute）的桑吉塔·巴蒂亚（Sangeeta Bhatia）去年在《自然生物科技》期刊上发表了一篇针对这类技术的评审文章，提到尚有一些障碍需要克服。制造一些芯片的塑料材料需要改进，因为它可能吸收包括药物在内的某些复合物，从而影响测试结果。而对于连在一起的器官，两位研究人员说，需要一种“通用的血液替代品”。它应该是一种单一的培养媒介，能支持所有组织，就像血液那样。

器官芯片需要大规模生产。Emulate公司称，它和奥地利的索尼生物科学（Sony BioSciences）的研究人员合作，发现了一种可以避免吸收复合物的材料，并可以让它的芯片实现以百万件计的量产。至于这种材料是什么，至今还是个严守的秘密。该公司还说，其芯片可以实现自动化操作，这样非专门人员也能使用。

器官芯片若要以任何较大的规模替代动物实验，可能需要十年或更久。而一些生物医药研究可能根本无法直接在一个芯片上建模，比如复杂的人体免疫反应，或者药物对神经系统的作用。但是，随着技术不断改进，以及人们对它的理解增加，保守的监管机构应该会对新技术积攒起足够的信心，开始用器官芯片取代某些强制性的动物测试。