微针给药系统简述
2015-05-06 17:51:44   来源：微迷   评论：0   点击：

Gerstel 和 Place 在 1976 年首先提出了微针经皮给药的概念。但是直到二十世纪九十年代，随着微加工技术的发展，低成本大批量的微针生产才成为现实。虽然理论上微针的长度只需要 15~20μm 就可以刺穿人的皮肤角质层，但是由于皮肤具有良好的弹性及可伸缩性，而且不同年龄的人以及不同的皮肤部位的皮肤角质层厚度差异比较大，因此为了保证微针可以有效的刺穿不同类型的皮肤，实现有效的经皮给药，微针的长度要远长于 20μm 但是一般要小于 1mm。微针的材料也有最初的金属微针逐渐发展为由可溶性材料制作的可溶解微针。

微针的种类主要分为两种：空心微针和实体微针

空心微针

是使用微加工技术制作的长度小于 1mm 的中空针头，用来将液体疫苗制剂通过针头注射入皮肤从而实现经皮给药。最早使用的空心微针是 McAllister 等人在二十世纪八十年代使用硅制作的长度约 150μm 的微针。

实心微针

实心微针在疫苗的经皮给药应用中主要有两种方式：“poke and patch”和 “coat and poke”。最初的实心微针是由钛、硅、不锈钢、玻璃等材料制作而成，但是在使用中由于存在微针折断残留在皮肤中的风险，而且这些材料都无法在皮肤中被降解成无毒物质。因此在随后的研究中，开始使用可降解但不易溶于水的高分子聚合物材料制作出可适用于经皮给药的实心微针，如PLGA、PGA、PLA等材料。实心微针的形状主要为金字塔形或者是圆锥形，微针长度在150~1000微米之间。

poke and patch

poke and patch是实心微针最早应用于经皮给药时的使用方法，简单说就是将微针预处理皮肤后取走，然后将含有药物的凝胶贴片或者液体制剂敷到微针预处理区域，使制剂中药物通过皮肤上微针预处理后留下的针孔扩散渗透入皮肤中 完成药物的经皮给药。缺点，不好精确控制给药剂量。

coat and poke（又称coated microneedles）是用含有疫苗的涂布液，将疫苗涂布在微针阵列针尖表面制作得到涂布针，当涂布针作用与皮肤后，针尖表面载有的药物将迅速溶解释放到皮肤内。与poke and patch方法相比coat and poke方法可以相对精确的控制在经皮给药过程中的给药剂量，而且使用更简单，给药时间也缩短至几分钟。但是缺点是，针尖载药量容易受微针形状及微针阵列中微针数量的影响。

poke and release（可溶性微针）是指由水溶性材料为基质制作而成的仅在微针针体含有疫苗的微针贴片。既可以提高载药量，又可以根据材料将微针设计为快速给药或者缓释给药方式。现在常用的水溶性高分子材料主要有：CMC、PVP、PVA/PVP混合材料、蚕丝蛋白、硫酸软骨素、透明质酸钠以及多糖等材料。

微针虽然发明较早，在给药领域研究活跃起来是大约始于16年前，其最大的驱动力在于将必须注射给药的药物的非注射化，而首选的确是胰岛素。对胰岛素实施微针透皮给药面临着一系列挑战，其给药频率高（一天2-3次），剂量大（接近1毫克），必须精准，既需要快速释放（控制饭后血糖）也需要缓慢释放（控制空腹血糖）。

在这些挑战面前，作为第一代的实心微针首先败下阵来，其poke and patch方式低效而难以精准（实际上比中医的梅花针没有太多优势）；涂层则满足不了剂量，剂量也不易控制。

第二代空心微针问世初期，强度、成本、胰岛素药库及推注机制的设置均是问题，后来3M公司开发了相对坚韧的聚合物微针、成本比金属CVD制备和为加工制备有所下降，同时开发了复杂而讲究（sophisticated）的推注装置，可实现胰岛素溶液的表皮微注射。但是，其不方便之处在于注射时间长达数分钟，须手持复杂的装置贴在皮肤上。

第三代可溶性微针由可溶性聚合物构成，干燥时坚硬，贴附于皮肤后，针尖吸收真皮层体液溶解释药。处于干燥状态的胰岛素不易降解，不需冷藏及复杂的推注装置，携带方便。可溶性微针的问题在于：1）针尖物质溶解后沉积于皮层，不适于胰岛素这样须频繁给药的应用，而频繁给药恰恰是非注射给药的价值所在；2）溶解使得针体物质全部进入真皮层，全程无菌生产成为必须，成本上升抵消了实用性。

至此，美国药剂学领域的主流观点已认为微针用于胰岛素的透皮给药没有可行性。胰岛素碰壁的同时，人们发现皮层有着丰富的免疫细胞，微针用于疫苗给药有着独到的优势。微针疫苗迅速成为新的研究热点。微针用于疫苗的意义主要不在于非注射，而在于向皮层输送疫苗。

当微针的研究者转向不需频繁给药的疫苗微针时，英国Belfa皇后大学的研究团队和中国上海交通大学的研究团队几乎同时发明了第四代微针——相转化微针；英国团队的专利优先权早于中国团队9天。为了使针尖不溶解，Belfa皇后大学团队对水溶性聚合物进行了化学交联处理。为避免化学反应伤及胰岛素，胰岛素被置于交联处理后的微针点阵的背面，使得其扩散路径大为延长，胰岛素的生物利用度降到几乎同口服差不多的程度。晚了9天的上海交通大学团队采用了冷冻-解冻的微晶交联的方式阻止微针溶解，胰岛素可以安全地载于针尖而不变性，同时直接与真皮层体液的接触针尖载药保证了透皮释药的效率（为英国同行的数十至上百倍）。相转化微针的另一优势是：由于病毒和细菌颗粒远远大于交联后的微针基质的网眼，生产可不必全程百级无菌，只需对终点产品做表面无菌熏蒸。不过，简化生产工艺仍然需要工业化设计。